7月5日，，，，，，科济药业临床开发副总裁汪薇博士在细胞治疗系列果真课【第7期】中做了主题为《细胞治疗的临床研究》的报告，，，，，，本文凭证专家报告内容整理，，，，，，并经专家审核确认。。。 。。。
汪薇博士于2018年加入科济药业，，，，，，认真细胞治疗和单抗产品的临床开发事情。。。 。。。加入科济之前，，，，，，先后在默沙东、诺华和辉瑞公司的临床科学、医学事务、药物清静等部分事情，，，，，，有着富厚的临床开发事情履历。。。 。。；；；；；竦昧酥心洗笱Ф蒲妒亢透吹┐笱Ф蒲Р┦垦唬，，，，，曾在中南大学湘雅医院医院事情6年。。。 。。。
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新药的临床研究事情应从临床价值为导向出发，，，，，，围绕患者需求举行药物研发。。。 。。。应基于患者需求寻找新药研发需要解决的问题，，，，，，并通过临床试验回覆响应问题。。。 。。；；；；；颊叩男枨蟆⑿乱┭蟹⑿枰饩龅奈侍夂土俅彩匝橐馗驳奈侍猓，，，，，这三者是三位一体的，，，，，，缺一不可（图1）。。。 。。。
临床药品开发做的一切事情，，，，，，着实都是基于患者的需求。。。 。。。新药研发需要解决现实的问题，，，，，，也就是要解决患者面临的问题，，，，，，并且通过临床试验来验证新药对患者的清静性和疗效以及其他的特征。。。 。。。这是以临床价值为导向来做临床研究的一个整体思绪，，，，，，细胞治疗的临床试验同样也是基于这样的思绪举行设计和研究。。。 。。。
2011年，，，，，，小女孩Emily作为全球首个接受CAR-T细胞治疗并被治愈的患者，，，，，，现已无癌生涯了10年，，，，，，是CAR-T细胞治疗最经典的案例。。。 。。。从1989年第一种CAR-T细胞问世，，，，，，到2017年，，，，，，第一款CAR-T细胞产品批准上市，，，，，，CAR-T细胞治疗履历了近30年的生长（图2），，，，，，它与古板的药物相比有许多奇异之处。。。 。。。
从CAR-T细胞治疗机制来看，，，，，，它是一个经由基因刷新的活细胞。。。 。。。从患者身体中提取细胞后经由实验室的刷新，，，，，，生产制备扩增以后，，，，，，再回输到患者体内。。。 。。。在体内，，，，，，CAR-T细胞识别抗原、激活细胞免疫，，，，，，从而杀死肿瘤细胞。。。 。。。
因而，，，，，，CAR-T细胞疗法简直有着古板药物不可相比的优势。。。 。。。它具有治愈肿瘤的潜力，，，，，，能够战胜耐药并有完全根除肿瘤细胞的潜能；；；；；CAR-T细胞作为活细胞，，，，，，能够在体内增殖，，，，，，可在体内维持并一连有用长达数月；；；；；CAR-T细胞疗法具有很强的顺应性，，，，，，它能够顺应多种肿瘤相关靶点与倒运的肿瘤微情形，，，，，，且具有更有用的抗肿瘤疗效而阻止其他腾贵的治疗要领，，，，，，CAR-T细胞疗法可能就是一种单次或者两到三次的治疗，，，，，，极大改善患者治疗的便当性（图3）。。。 。。。
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虽然CAR-T细胞疗法从第一个产品上市到现在也不过是五年的时间，，，，，，但正是由于CAR-T细胞具有古板药物所不可相比的一些优势，，，，，，不管是从商业化、新药审批上市和临床试验的开展，，，，，，CAR-T细胞疗法都在一直生长并取得了长足的前进。。。 。。。到现在为止，，，，，，美国已经批准了6款CAR-T细胞治疗产品，，，，，，在中国也已批准了2款CAR-T细胞治疗产品。。。 。。。最近在美国获批的基于BCMA靶点的CAR-T细胞疗法是我们中国人的自满，，，，，，由于它是中国公司南京传奇自主研发的产品，，，，，，这也是中国CAR-T细胞疗法的里程碑（图4）。。。 。。。CAR-T细胞疗法在美国获得更多的顺应症，，，，，，这也批注它在中国有更大的生长空间。。。 。。。
只管CAR-T细胞是细胞治疗研究中的明星细胞，，，，，，是细胞治疗临床试验最多的一类细胞。。。 。。。然而，，，，，，正处于蓬勃生长的细胞治疗还涵盖了如B细胞、NK细胞、巨噬细胞、TCR-T等，，，，，，也正在举行大宗的临床研究（图5）。。。 。。。阻止到2022年4月15日，，，，，，细胞治疗的临床研究共计达2755项。。。 。。。其中，，，，，，CAR-T细胞独吞鳌头，，，，，，占比达50%。。。 。。。别的，，，，，，相比于去年，，，，，，CAR-T细胞临床试验研究数目增添了24%，，，，，，而增幅最大的是NK细胞治疗，，，，，，高达56%。。。 。。。
细胞治疗在研的靶点主要分为血液瘤和实体瘤两大类。。。 。。。其中，，，，，，血液瘤方面的靶点漫衍与以往相似，，，，，，主要集中在CD19、BCMA、CD20和CD22这些常见靶点。。。 。。。临床试验增幅较大的靶点有GPRC5D（200%）、CLEC12A（114%）和CD7（78%）等。。。 。。。实体肿瘤中常用的靶点有HER2、间皮素（MSLN）和GPC2/3等。。。 。。。但备受瞩目且也是增幅最大的，，，，，，当数CLDN 18.2，，，，，，增幅达400%。。。 。。。别的，，，，，，CD276和KRAS这两个靶点的临床试验增幅也抵达了160%和125%（图6）。。。 。。。值得注重的是，，，，，，这里边有相当多试验是来自于中国研究者和中国公司的孝顺。。。 。。。
相较于近年来CAR-T细胞疗法在血液瘤治疗中取得的突破，，，，，，CAR-T在实体肿瘤中的治疗尚处于早期探索阶段，，，，，，尚有很长的路要走。。。 。。。在实体瘤治疗中CAR-T细胞仍保存诸多瓶颈（图7）：瘤灶趋向能力弱，，，，，，陪同着全身副作用，，，，，，如中靶脱瘤毒性；；；；；实体肿瘤的高度异质性使得单靶点疗效有限并易复发；；；；；别的，，，，，，肿瘤免疫抑制微情形使得瘤内施展治疗作用有限。。。 。。。
因此，，，，，，在CAR-T细胞手艺开发历程中的要害在于选择一个好的靶抗原。。。 。。。靶抗原的选择原则在于：疗效最大化，，，，，，毒性最小化。。。 。。。CAR-T在血液瘤治疗应用中取得的效果离不开其对靶点的选择，，，，，，如CD19和BCMA都是很是好的自然靶点。。。 。。。在实体瘤治疗中，，，，，，各人在靶点筛选上做了许多的探索性事情。。。 。。。其中，，，，，，最近发明的CLDN18.2这个靶点获得很是多的关注，，，，，，正如前面所提到的临床试验项目数呈400%的速率增添。。。 。。。
CLDN18.2作为消化道肿瘤的一个特异性靶点，，，，，，未来是很有可能成药的。。。 。。？？萍靡┮悼⒘嘶贑LDN18.2靶点的CAR-T细胞举行治疗研究。。。 。。。2019年，，，，，，在JNCI上揭晓了第一篇关于其在临床前研究效果。。。 。。。在动物实验模子中发明CLDN18.2 CAR-T细胞具有很好的抗肿瘤性，，，，，，并且具有优异的清静性（图8）。。。 。。。
科济药业的CLDN18.2 CAR-T细胞产品的临床试验最先于2017年。。。 。。。2019年该产品首次在国际舞台ASCO上展示。。。 。。。在2021年的ESMO大会上，，，，，，北京大学肿瘤医院沈琳院长团队分享了CLDN18.2 CAR-T细胞在消化道肿瘤中的疗效和清静性剖析报告。。。 。。。别的，，，，，，CLDN18.2 CAR-T细胞已经在FDA和EMA获得了“孤儿药”资格认定，，，，，，在EMA获得了优先药物资格认定，，，，，，在FDA获得了再生医学先进疗法的资格认定。。。 。。。该产品于2020年在中国和北美获得了IND批准并启动了Ib期临床试验，，，，，，2022年也在中国启动了II期要害性临床试验，，，，，，这也是CAR-T细胞在实体瘤治疗中第一个进入II期要害性临床试验的产品（图9）。。。 。。。
CLDN18.2在早期消化道肿瘤治疗的临床试验取得了起劲的希望（图10）。。。 。。。这项临床试验入组的患者是CLDN18.2表达≥+或≥10%的阳性群体，，，，，，这些消化道肿瘤患者主要是接受过两线或两线以上治疗失败的胃癌患者。。。 。。。这些患者经由单采、桥接化疗、清零预处置惩罚后接受CT041（CLDN18.2 CAR-T细胞）的治疗，，，，，，给予了1-3个周期的治疗。。。 。。。这项临床试验是凭证剂量递增和剂量扩展的方法举行了剂量设计。。。 。。。在剂量递增中做了3个剂量组，，，，，，从2.5*10^8个细胞到5.0*10^8个细胞。。。 。。。II期临床研究推荐2.5*10^8个细胞作为使用的剂量。。。 。。。总的效果批注，，，，，，CLDN18.2 CAR-T的总体耐受性优异。。。 。。。不良反应最常见的是血液学毒性，，，，，，在10天内就能恢复，，，，，，主要是清零导致的这类血液系统毒性不良反应。。。 。。。未视察到中毒性脑。。。 。。。–RES）和≥3级以上的细胞因子风暴（CRS）。。。 。。。在疗效方面，，，，，，18例既往至少2线治疗失败的GC/GEJ患者接受了CAR-T细胞治疗，，，，，，其中40%患者既往接受过PD-(L)1单抗治疗，，，，，，中位随访时间为7.6个月，，，，，，ORR抵达了61.1%（DCR为83.3%）。。。 。。。
图10 CLDN18.2 CAR-T细胞的临床研究总结
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有许多人可能疑心于细胞治疗中研究者提倡的临床研究（IIT）和IND研究之间的区别和差别的考量点。。。 。。。现实上，，，，，，细胞治疗正式纳入羁系的轨道是从2017年12月最先的。。。 。。。CDE宣布的《免疫细胞治疗产品研究与评价手艺指导原则》正式规范了细胞免疫治疗的生长。。。 。。。后续，，，，，，我们也看到一系列针对细胞治疗的指导原则一直出台（图11）。。。 。。。CDE很是关注细胞和基因治疗的生长，，，，，，包括药学、非临床和临床研究等多方面都给出了一系列的指导原则。。。 。。。特殊是在临床方面，，，，，，除了这个临床试验的手艺指导原则之外，，，，，，还出台了CAR-T申报上市的指导原则以及恒久随访的临床研究手艺指导原则。。。 。。。同时，，，，，，羁系部分尚有一些审评的思量，，，，，，这里就包括了关于研究者提倡的临床研究，，，，，，用于注册审评的几点思索，，，，，，这样一些审评的思量可供企业参考。。。 。。。
细胞和基因治疗需要一个全流程的羁系（图12）。。。 。。。从临床试验的设计和实验最先，，，，，，历程中心的危害控制以及质量控制，，，，，，再到完成相关的临床试验之后进入到NDA申报。。。 。。。在NDA申报方面，，，，，，细胞和基因治疗一些较量特别的地方，，，，，，好比需要在特定的医疗机构举行评估和认证，，，，，，并且要求选择的治疗中心需要配有完善的单采和回输操作规范。。。 。。。别的，，，，，，在上市后应用方面，，，，，，需要高度关注上市后研究和恒久随访及治疗中心的治理。。。 。。。
2021年2月份公布的《免疫细胞治疗产品临床试验手艺指导原则（试行）》全文贯串的宗旨是怎样设计以临床价值为导向的药物开发临床试验，，，，，，值得我们仔细研读。。。 。。。细胞治疗临床研究跟通例药品开发有许多纷歧样的地方，，，，，，其中最主要的两个点：一是个体化，，，，，，二是活细胞（图13）。。。 。。。以是需要我们充分的思量细胞类型的多样性以及生物学性子的特殊性。。。 。。。另外，，，，，，由于制备工艺重大，，，，，，可能会泛起制备失败或延迟的征象，，，，，，需要有预先响应的危害控制的步伐。。。 。。。同时，，，，，，尚有运输和储备条件要求高。。。 。。。由于它的高度个体化制备规模有限，，，，，，载体质控方面难度很是大。。。 。。。另外，，，，，，给药方法重大，，，，，，需要清淋预处置惩罚，，，，，，有时间还需考量桥接清静性危害的不确定性以及其他许多的因素。。。 。。。别的，，，，，，由于细胞和基因治疗产品的属性，，，，，，体内的恒久作用可能增添不可展望的危害。。。 。。。为了评估和降低迟发性不良反应等危害，，，，，，有须要举行恒久随访（图13）。。。 。。。
除了中国宣布的指导原则外，，，，，，FDA在今年3月也公布了一个CAR-T细胞的研发指南可供我们参考。。。 。。。该指南涵盖了研究人群、剂量选择、重复给药、距离给药、制备延迟或失败、桥接治疗、PK/PD、免疫原性等多个维度的详细指导（图14）。。。 。。。该指南与海内的指导原则有许多相似和互补的地方，，，，，，值得我们研究和借鉴。。。 。。。
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CAR-T细胞治疗是前沿生物手艺的集成者，，，，，，因此CAR-T细胞治疗手艺面临诸多问题和挑战，，，，，，需要我们细胞治疗领域的同志们一起去应对。。。 。。。
细胞治疗的起点是基于患者的临床需求，，，，，，以临床价值为导向；；；；；细胞治疗的落脚点在于回归患者群体，，，，，，谛听患者声音。。。 。。；；；；；贑DE的指导原则，，，，，，从临床价值为导向这个角度去思索和设计细胞治疗的临床研究。。。 。。。学习古板药品开发的思绪，，，，，，从增强机制研究、提高精准化治疗、关注治疗需求的动态转变、一直改善药物的清静性、改善治疗体验和便当性、镌汰受试者肩负等多个方面去思量和设计细胞治疗的临床研究，，，，，，为宽大患者提供更优的治疗计划。。。 。。。
