【Circulation Research】废物妄想，，，，，，宝宝的小心脏有HDAC3来守护
前言
距离全球首例猪心脏移植手术已经已往半年，，，，，，“顶流”马里兰大学医学院Dr. Deqiang Li的研究团队于2022年7月在Circulation Research杂志上揭晓问题为“Epicardial HDAC3 promotes myocardial growth through a novel microRNA pathway”的心血管文章。。。。该研究展现了心脏发育中心外膜HDAC3通过抑制miR-322/miR-503来刺激Fgf9和Igf2进而增进致密心肌生长，，，，，，为剖析先天性心脏缺陷的病因和增进心肌再生提供了新的战略和看法。。。。
配景先容
HDAC（组卵白去乙；；；福3是一类HDAC家族的成员，，，，，，它可以催化从组卵白尾部赖氨酸残基中去除乙；；；，，，，，，并通过调理基因表抵达场许多生物学历程。。。。中胚层或全基因敲除HDAC3可导致肌源性缺陷和早期胚胎致死，，，，，，心肌中特异性的HDAC3缺失却不会在早期心脏发育中对心脏形态表型爆发影响，，，，，，而是会损害出生后后期的心脏功效。。。。这批注HDAC3在非肌细胞室间的功效可能对早期心肌发育至关主要。。。。本研究旨在探寻早期心脏发育历程中，，，，，，HDAC3在心外膜中的作用以及Fgf9和Igf2的表达怎样受到HDACs或miRs的调控。。。。
图. The schematics of the working model
亮点要素
1、发育中的心外膜中Hdac3的表达对致密心肌生长至关主要
2、HDAC3关于心外膜衍生的细胞分解和迁徙是很主要的
3、miR-322和miR-503抑制Fgf9和Igf2的转录
4、HDAC3通过抑制miR-322和miR-503的表达来增进Fgf9和Igf2的转录
研究内容
01
Figure 1. Epicardial deletion of Hdac3 resulted in hypoplasia of ventricular compact wall.
02
Figure 2. Hdac3 deletion resulted in downregulation of Fgf9 and Igf2.
03
研究者试图确定Fgf9和Igf2的镌汰是否与心肌细胞增殖镌汰有关。。。。与比照细胞EV相比，，，，，，Hdac3敲除株KO上清液中Fgf9和Igf2显著降低。。。。又用细胞上清处置惩罚E13.5疏散的原代胚胎心肌细胞。。。。与EV上清相比，，，，，，KO上清处置惩罚的pH3阳性心肌细胞百分比和心肌细胞总数显著降低并且其削弱了心肌细胞增殖下游信号通路ERK磷酸化的激活。。。。而在KO中增补Fgf9和Igf2可以修复心肌细胞增殖缺陷并使p-FGFR1/p-IGFR1活化。。。。以上效果批注，，，，，，来自心外膜细胞渗透的Fgf9和Igf2提供了驱动心肌细胞增殖的主要线索。。。。
Figure 3. Supplementation of Fgf9 or Igf2 rescues CM proliferation defects.
04
Figure 4. HDAC3 induces the expression of Fgf9 and Igf2 dependent on its deacetylase activity.
05
Fgfs和Igfs的表达可被miRs调控，，，，，，研究者对敲除株举行了miR测序。。。。通过差别表达剖析及模拟连系位点筛选发明miR-322或miR-503模拟物处置惩罚显著抑制Fgf9和Igf2的表达。。。。通过Western blot进一步验证了miR-322 mimics/miR-503 mimics处置惩罚对Fgf9和Igf2表达的显著抑制作用。。。。又使用miR-322或miR-503模拟物处置惩罚作育的E13.5心肌细胞，，，，，，显著降低了pH3阳性心肌细胞的百分比，，，，，，批注miR-322和miR-503抑制心肌细胞增殖。。。。当HDAC3的去乙；；；富钚员籖GFP966抑制时，，，，，，miR-322和miR-503与敲除株中同样显著上调。。。。体内E13.5 eko心脏中也视察到miR-322和miR-503的显著上调。。。。证实晰miR-322、miR-503能够抑制Fgf9、Igf2表达和心肌细胞增殖。。。。
Figure 5.miR-322 and miR-503 repress the expression of Fgf9 and Igf2 and CM proliferation.
06
Figure 6. Knockdown of miR-322 or miR-503 restores the expression of Fgf9 and Igf2.
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Figure 7. HDAC3 represses miR-322/miR-503 promoter activity.
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