【Nature Medicine】“垂头族”的福音，，，科学家解开”眼痒“之谜
生涯在信息时代，，，UG环球身边充满着手机、ipad、条记本电脑、游戏机等多种电子产品，，，五花八门，，，种类繁多 。。。。。。我们可以用它们上网、谈天、查天气、照相等等，，，其便当之处，，，可见一斑 。。。。。。
然而，，，现代人走路、用饭、上班、坐车时都在看手机，，，不知不觉成为了“垂头族”，，，这种行为除了会带来社交方面的负面影响和颈椎不适以外，，，我们最常感受的就是双眼干涩、痛痒难忍 。。。。。。
眼睛疼痛或发痒经常难以治愈，，，摩擦、抓揉发痒的眼睛会导致眼睛熏染、红肿、圆锥角膜，，，甚至是白内障 。。。。。。在UG环球体验中，，，眼睛发痒爆发在结膜，，，而不泛起于角膜；；；；；眼睛疼痛常见于角膜，，，而少见于结膜 。。。。。。面临这种情形，，，我们常使用眼药水缓解眼部不适，，，可是关于结膜和角膜痛或痒怎样爆发，，，其神经机制怎样，，，我们知之甚少 。。。。。。
结膜(conjunctiva)与角膜(cornea)
已往的研究发明，，，瞬时受体电位通道A1（TRPA1）在眼睛发痒的非组胺痒觉通路中起主要作用[1]，，，可是痛、痒觉感受神经元中均表达TRPA1，，，我们并不知道这些神经元中哪一亚群特异性介导痛觉或痒觉，，，也不相识这些神经元怎样区别支配结膜与角膜 。。。。。。
TRPA1通道
2018年7月9日，，，Nature Medicine杂志在线刊登了华盛顿大学医学院Qin Liu研究组的最新主要事情[2]，，，他们发明三叉神经节对结膜和角膜的支配方法差别，，，其中表达MrgprA3的感受神经元介导结膜痒觉信息传输 。。。。。。本文首次发明眼结膜的痒觉转达通路，，，并提供了响应疾病的治疗要领 。。。。。。
Qin Liu 研究员
1.三叉神经节对结膜和角膜的支配方法差别
已往的研究批注，，，结膜和角膜均接受三叉神经节（Trigeminal ganglia, TG）感受神经元的支配 。。。。。。通过基因报告鼠与单细胞RT-PCR要领，，，作者发明表达VGLUT3或TRPM8的神经元（与痛觉、冷觉相关）主要支配角膜，，，而表达MrgprD或MrgprA3（痒觉相关）的神经元只支配结膜 。。。。。；；；；Ｉ杏辛硪恢盅骶跸喙氐纳窬ぜに匾种扑兀⊿ST）神经元只支配皮肤，，，而不支配结膜和角膜（图1） 。。。。。。
图1 三叉神经节感受神经元对结膜和角膜的支配方法差别
2.MrgprA3 感受神经元介导结膜急性痒与过敏痒
为研究特异性支配结膜的感受神经元是否只介导痒觉，，，作者使用差别致痛、致痒剂作用于结膜或角膜，，，发明激活SST神经元的免疫因子IL-31和LTD4不可在结膜或角膜上诱发抓挠行为，，，而在皮肤上可以；；；；；MrgprD受体激动剂β-丙氨酸可诱发少量抓挠行为；；；；；而MrgprA3受体激动剂氯喹（Chloroquine, CQ）可诱发大宗抓挠行为（图2a-c） 。。。。。。进一步，，，作者敲除MrgprA3受体，，，发明不但CQ不会诱发小鼠在结膜处的抓挠行为，，，其它致痒剂组胺和5-羟色胺也不会（图2c） 。。。。。。这些效果批注，，，MrgprA3阳性的感受神经元在结膜痒中起主要作用 。。。。。。
接下来，，，为证实MrgprA3 神经元加入结膜痒，，，作者将MrgprA3tdTomato鼠与PirtGCaMP3鼠杂交，，，其子代MrgprA3 神经元表达红色荧光卵白，，，感受神经元表达GCaMP3，，，因而可纪录MrgprA3 神经元的钙信号 。。。。。。他们发明MrgprA3 神经元会被四种致痒剂NPFF、CQ、组胺、5-羟色胺激活（图2d-j），，，批注结膜MrgprA3 感受神经元介导组胺与非组胺急性痒觉，，，与皮肤痒觉转达的神经机制差别[3] 。。。。。。
图2 结膜MrgprA3 感受神经元介导急性痒
有趣的是，，，NPFF、组胺与5-羟色胺均可由免疫系统肥大细胞渗透，，，因此作者就结膜的过敏性发痒睁开研究 。。。。。。当结膜爆发过敏反应时，，，肥大细胞会爆发脱颗粒作用，，，诱发大宗抓挠行为（图3a-c） 。。。。。。特殊地，，，结膜中大都肥大细胞毗邻MrgprA3 神经纤维，，，尤其是脱颗粒肥大细胞（图3d-f），，，敲除MrgprA3 神经元显著镌汰结膜过敏诱发的抓挠行为（图3g），，，批注MrgprA3 神经元加入过敏痒觉的转达 。。。。。。
图3 结膜MrgprA3 感受神经元介导过敏痒
3.眼部痒觉的中枢神经信号通路
已往的研究发明，，，调控结膜与角膜的中枢神经环路不尽相同[4]，，，因此在找到介导结膜痒的外周神经环路后，，，作者就其中枢神经环路睁开研究 。。。。。。大宗研究指出，，，神经介素B（Neuromedin B, NMB）在感受神经元中高度表达，，，并介导痒觉传输[5] 。。。。。。作者在结膜或角膜中注射逆行示踪剂WGA，，，通过lacZ报告基因，，，作者发明NMB主要表达在支配结膜的感受神经元中（图4a-g） 。。。。。。并且，，，支配结膜的感受神经元的中枢投射区域有大宗NMB受体NMBR表达，，，而支配角膜的感受神经元的中枢投射区域则无NMBR表达（图4h,j） 。。。。。。
别的，，，敲除NMB或NMBR会大幅降低小鼠抓挠行为（图4i），，，而不影响痛觉（文章增补质料），，，批注中枢NMB-NMBR信号通路支配结膜而非角膜，，，介导痒觉而非痛觉 。。。。。。
图4 中枢NMB-NMBR信号通路介导结膜痒觉
4.眼部发痒的新型医疗战略
在相识介导眼部发痒的神经环路之后，，，作者实验用药理学要领默然MrgprA3 感受神经元，，，以缓解眼部发痒症状 。。。。。。他们混淆使用CQ与钠通道阻断剂QX-314，，，QX-314自己不可穿详尽胞膜，，，但CQ作用于MrgprA3诱发TRPA1通道翻开[1]，，，QX-314可经由TRPA1通道进入感受神经元，，，阻止其发放，，，从而抵达默然作用（图5a-d） 。。。。。。
急性痒方面，，，作者在小鼠结膜处滴加低浓度CQ (4 mM)与QX-314的混淆溶液，，，发明此要领可大幅镌汰CQ(12 mM)诱发的抓挠行为，，，此效应可一连24小时之久，，，其效果显着优于抗组胺药物苯吡胺（其药效一连时间不到1小时（图5e-h）） 。。。。。。
过敏痒方面，，，作者使用卵清卵白诱发过敏反应，，，发明肥大细胞大宗累积并脱颗；；；；；，，，滴加CQ QX-314可镌汰肥大细胞的累积但不影响其脱；；；；；，，，而苯吡胺无任何作用（图5i-k） 。。。。。。别的，，，作者发明MrgprA3 神经元中大宗表达神经肽CGRP，，，CGRP也可诱导肥大细胞的累积（图5l-n），，，提醒CQ和QX-314联适用药的高效性 。。。。。。
图5 药理学默然MrgprA3 神经元缓解结膜急性痒与过敏痒
5.介导眼部痒觉的神经环路具有守旧性
在人类基因中，，，hMrgprX1可被CQ激活，，，对应于小鼠MrgprA3[3] 。。。。。。通过人类样本，，，作者发明hMrgprX1 神经元特异性支配结膜，，，而不支配角膜（图6c-d） 。。。。。。
接下来，，，作者使用MRGPX1;Mrgpr-/-鼠，，，这种鼠不表达所有鼠源Mrgpr，，，但在原位置表达人源hMrgprX1（图6a-b） 。。。。。。通过电心理要领，，，他们发明CQ可诱发hMrgprX1 神经元发放，，，而TRPA1拮抗剂HC030031可阻断此历程（图6e-f），，，批注人源hMrgprX1也偶联TRPA1通道 。。。。。。
行为学方面，，，作者使用前文治疗战略——CQ QX-314，，，发明可以显著镌汰MRGPX1;Mrgpr-/-鼠抓挠行为，，，药效可维持24小时（图6g） 。。。。。。
过敏痒方面，，，作者发明免疫因子NPFF可激活hMrgprX1 神经元，，，并会诱发MRGPX1;Mrgpr-/-鼠爆发大宗抓挠行为（图6h-i），，，批注人源hMrgprX1介导急性痒与过敏痒 。。。。。。
图6 介导眼部痒觉的神经环路具有守旧性
信息时代中，，，经？？？？词只⒌缒缘奈颐，，，眼睛经；；；；；崽弁础⒎⒀，，，疼痛爆发在角膜，，，而发痒泛起在结膜，，，其特异性的神经机制，，，我们尚未可知 。。。。。。本文连系剖解学、药理学和行为学等要领，，，发明三叉神经节支配结膜、角膜的方法差别，，，特异性支配结膜的感受神经元表达MrgprA3，，，认真痒觉信息转达 。。。。。。别的，，，基于MrgprA3与TRPA1的偶联性子，，，本文接纳低浓度CQ混淆QX-314的方法，，，可缓解眼痒症状长达24小时 。。。。。。最后，，，本文证实此特异性支配环路具有守旧性 。。。。。。
这项研究极大提高了我们在眼部痒觉领域的认知，，，为结膜发痒提供了可供参考的治疗计划，，，着实是信息时代的福音 。。。。。。不过，，，长时间看手机、电脑危害颇多，，，只管不要做“垂头族”哦！
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参考文献
1.Huang, C.C., et al., A histamine-independent itch pathway is required for allergic ocular itch. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2016. 137(4): p. 1267- .
2.Huang, C.C., et al., Anatomical and functional dichotomy of ocular itch and pain. Nat Med, 2018.
3.Liu, Q., et al., Sensory Neuron-Specific GPCR Mrgprs Are Itch Receptors Mediating Chloroquine-Induced Pruritus. Cell, 2009. 139(7): p. 1353-1365.
4.Panneton, W.M., H. Hsu, and Q. Gan, Distinct central representations for sensory fibers innervating either the conjunctiva or cornea of the rat. Exp Eye Res, 2010. 90(3): p. 388-96.
5.Zhao, Z.Q., et al., Cross-inhibition of NMBR and GRPR signaling maintains normal histaminergic itch transmission. J Neurosci, 2014. 34(37): p. 12402-14.
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