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[Nature Neuroscience]痛并烦懑乐，，研究展现感受系统调控多巴胺神经元运动的神经基础

时间：2022-06-02 热度：

列位大朋侪小朋侪儿童节快乐呀，，这里是儿童节也想咕咕的椰球。。今天为各人带来的研究是一项功效神经环路研究。。论文的问题精练明晰，，为疼痛通过脊髓-臂旁核-中脑环路调控多巴胺神经元。。本文揭晓于自然·神经科学，，第一作者是现在就职于浙江大学的杨鸿斌博士。。

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在本文中，，作者判断了一条从脊髓出发途径臂旁核（LPB）投向中脑的神经环路，，并展现了疼痛信号通过该环路调控多巴胺神经元运动的神经机制。。研究发明，，部分臂旁核神经元接受脊髓上行的危险感受性信号并将其转达给中脑的黑质网状部（SNR）。。而SNR则通过直接和间接两种差别的机制调控腹侧被盖区(VTA)多巴胺神经元的运动。。本研究发明了毗连感受系统和多巴胺系统之间的“桥梁”，，有利于资助我们更深入明确疼痛对学习和认知行为的调控机制。。

小序

疼痛是一种重大的综合性征象。。狭义的疼痛可能只是一种躯体对危险性刺激的感受反应，，但临床上疼痛患者往往还伴有念头行为缺失等负面情绪，，甚至会导致焦虑抑郁等心理问题。。这提醒“疼痛”这一看法除了感受方面的体现外，，还会伴有情绪和认知反应的改变。。

位于中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，，VTA）的多巴胺（dopamine，，DA）神经元在夸奖和和念头行为相关的环路中施展的作用已经为我们所熟知了。。不少研究证据显示，，岂论是急性照旧慢性疼痛都会导致VTA中多巴胺神经元运动的下降，，从而进一步引发疼痛所带来的负面的情绪反应。。然而在这一历程当中尚有一些问题悬而未决。。其中最为要害的两个要害科学问题是：

01 外周危险感受器上行的痛觉信号是通过何种通路被转达给VTA多巴胺神经元的？？

02 疼痛调控多巴胺神经元运动的神经机制是怎样的？？

为了更好地明确疼痛对认知行为的影响，，以上这些问题依然值得深入挖掘。。

在痛觉信号的传入通路中，，臂旁核（lateral parabrachial nucleus，，LPB）起到了主要的枢纽作用。。研究批注，，臂旁核可以对多种危险性刺引爆发反应，，并将吸收到的感受信息分发到掌管差别心理历程的要害脑区，，其中就包括了VTA。。因此不难作出假设：臂旁核有可能在感受信号传输到多巴胺神经元这一历程中饰演了“中转站”的角色。。

接下来，，就让我们详细来看研究者怎样从臂旁核出发，，对这条相同感受系统和认知系统之间的通路举行剖析。。

效果

岂论是解读照旧设计功效神经环路类的研究，，我们概略上可以凭证一个“先示踪，，再纪录，，最后使用”的思绪对感兴趣的科学问题举行剖析。。详细而言，，我们可以首先接纳神经示踪手艺判断目的神经环路的剖解学结构并使用电心理纪录手段确定该环路的心理基�。�；；；；；然后使用电心理纪录和钙成像等纪录手段获取该环路在特定心理或病理历程中的运动纪律；；；；；最后使用光遗传/化学遗传等手段连系行为学对目的环路的运动举行使用，，从而展现其与特定心理或病理历程的因果关系。。

回到文中，，作者首先对LPB与中脑差别结构之间的剖解学联系举行了判断。。值得注重的是，，当我们设计神经示踪实验研究差别脑区之间的投射关系，，尤其是涉及LPB和VTA这样毗连较量重大的结构时，，我们必需同时获取顺向示踪（anterograde）和逆向示踪（retrograde）两种示踪手段的证据，，相互印证才华将各脑区间的剖解学联系剖析。。详细到本文，，作者首先接纳AAV病毒顺向不跨突触示踪连系现在很是热门的荧鲜明微镜光学切片断层成像系统（fMOST）划分绘制了LPB的谷氨酸能神经元和GABA能神经元向全脑的投射漫衍（图1a）。。效果显示LPB的谷氨酸能神经元末梢划分投射向了VTA和SNR（黑质网状部）的外侧（图1b和c），，而GABA能神经元则缺乏向中脑的投射。。而在逆向示踪部分，，研究者划分接纳了犬腺病毒2（CAV-2）和伪狂犬病毒（RV）两种差别的手段确定了投向VTA、SNR的LPB神经元的空间定位。。效果显示投向VTA和SNR的LPB神经元在空间上属于相互疏散的两群细胞（图1d和e）。。

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图1 臂旁核投射向中脑的功效神经剖解学效果

接下来，，作者使用离体脑片膜片钳纪录手艺继续研究LPB向中脑的功效突触毗连。。VTA中包括多种差别类型的神经元，，其中投射向伏隔核的多巴胺能神经元被以为与夸奖、念头行为相关有着亲近的关系。。那么，，与LPB保存投射的VTA神经元事实属于哪种类型呢？？为了研究这个问题，，作者在LPB的谷氨酸能神经元中表达了光敏感通道ChR2。。离体脑片纪录效果显示，，当光刺激激活LPB投向VTA的神经纤维时，，VTA中一群投向伏隔核的多巴胺神经元被纪录到了显着的兴奋性突触后电位（图1g和h）；；；；；而差别的是，，在VTA中只有少量GABA能神经元体现出对光刺激的反应（图1k）。。这意味着LPB直接向VTA的投射兴奋而不是抑制了VTA多巴胺神经元，，与之前研究报道的疼痛会抑制VTA多巴胺神经元运动的结论恰恰相反。。与此同时，，激活LPB投向SNR的纤维也会导致SNR中的GABA能神经元爆发EPSCs（图1h）。。

以上实验效果不得不令人深思，，既然LPB向VTA的直接投射对VTA的多巴胺神经元起到的是兴奋作用，，那么一定保存另外一条环路痛信号转化为对VTA多巴胺神经元的抑制信号。。连系前面的实验效果，，这条环路可能就是LPB投向SNR的环路。。因此在后续的实验中，，作者将眼光转移到了这条通路的功效上。。

作者首先磨练了投向SNR的LPB神经元（为了简明，，我们统一将其记作LPB_→_SNR神经元，，关于其他环路也接纳相同的纪录规则）是否接受来自脊髓上行的疼痛信号。。连系顺向和逆向示踪手段，，研究者发明脊髓背角神经元投向LPB的纤维末梢与LPB_→_SNR神经元保存空间上的重叠（图2b）。。膜片钳纪录进一步发明光刺激激活脊髓背角投向LPB的纤维可以诱发LPB_→_SN_R神经元爆发突触后电位（图2d）。。这些效果批注由脊髓背角上行的危险感受性信号会与投射向SNR的LPB神经元爆发毗连。。

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图2 脊髓背角神经元投射向LPB_→_SNR神经元

通过以上实验，，作者乐成判断了脊髓-LPB-SNR这一毗连通路。。接下来，，作者磨练该通路能否能够传输危险感受性信号。。为了磨练这一问题，，作者划分接纳了光纤钙成像纪录以及在体电心理纪录连系光标记（Opto-tagging）手段对LPB_→_SNR神经元群体和个体的运动举行了纪录。。效果批注大部分LPB_→_SNR神经元可以被机械、电、热等多种危险性刺激激活（图3）。。而约莫半数左右接受LPB投射的SNR神经元同样可以被危险性刺激所激活（图4）。。以上发明提醒来自脊髓的危险感受性信号可以通过LPB被转达至SNR。。

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图3 LPB_→_SNR神经元可以对多种疼痛刺激做出反应

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图4 接受LPB投射的SNR神经元可以被危险性刺激激活

以上研究提醒LPB→SNR环路与疼痛保存相关性，，那么若是我们特异性抑制LPB向SNR投射通路的运动是否能够改变换物的疼痛表型呢？？为了验证这一意料，，作者在双侧LPB表达抑制性的光卵白NpHR，，并将光纤埋置在SNR。。在两种经典的疼痛模子（福尔马林测试是典范的危险感受性疼痛模子；；；；；坐骨神经分枝选择性损伤SNL是典范的神经病理性疼痛模子）中，，抑制LPB投射向SNR的通路均可以部分阻止动物的疼痛反应（图5a-j）。。而场景偏好实验则显示出光刺激抑制LPB投向SNR的通路使得动物形成了疼痛缓解的影象（图5k-m）。。综上，，光遗传使用连系行为学实验批注，，LPB→SNR通路在调控疼痛感受方面饰演了主要的角色。。

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图5 抑制LPB→SNR通路可以镌汰动物对疼痛的行为反应

在确定LPB→SNR通路与疼痛保存亲近联系后，，接下来作者又将眼光投向了该通路是怎样调控VTA多巴胺神经元的运动这一问题上，，这也是本文最主要的问题之一。。为了探索该问题，，作者再次回到“结构-纪录-使用”这一循环当中。。详细而言，，首先使用神经示踪和离体膜片钳纪录手艺作者发明SNR和VTA之间保存直接和间接两条差别的毗连通路。。其中直接通路从SNR出发直接投向VTA，，这一通路的激活可以直接抑制VTA的运动（图6a-c）。。而间接通路则从SNR投回LPB，，而这群接受SNR投射的LPB神经元也同时投射向VTA多巴胺神经元（图6e）。。SNR的运动可以抑制这群投向VTA的LPB神经元的运动，，从而扫除后者对VTA多巴胺神经元的兴奋作用。。两条通路结构差别，，可是均体现出对VTA多巴胺神经元运动的抑制作用。。

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图6 接受LPB投射的SNR神经元通过直接和间接两条通路支配VTA多巴胺神经元

在剖析结构之后，，作者继续剖析SNR对VTA多巴胺神经元的两条投射通路在疼痛中的作用。。作者首先使用伪狂犬病毒逆向跨突触投射的特征在直接投向VTA的SNR神经元中特异性表达ChR2（图6j）。。在福尔马林诱导的疼痛模子中，，激活直接通路神经元可以显著改善动物的疼痛感受表型（图6k和i），，提醒直接通路可以改变换物对疼痛的反应行为。。

同时，，连系光遗传刺激和在体光纤钙成像纪录，，作者发明激活SNR向LPB的投射可以降低VTA向伏隔核的多巴胺释放（图7d），，这一发明提醒间接通路的运动对VTA多巴胺神经元的运动同样可以起到调控作用。。

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图7 SNR→LPB运动可以影响VTA多巴胺释放

至此，，通过两轮“结构-纪录-使用”的循环，，作者有力地证实晰LPB→SNR环路接受来自脊髓的疼痛信号并加入疼痛感受行为的调控。。同时，，该通路还通过直接和间接两条途径将危险感受性信号转达至VTA的多巴胺神经元，，从而抵达调控后者运动的目的。。在赞叹于本文事情量的同时，，本文严谨的逻辑顺序和极为富厚的实验手段的应用也为我们设计功效神经环路研究提供了优异的参考作用。。UG环球生物推出了福尔马林测试、SNI或CCI等疼痛模子动物构建及Von Frey痛阈检测等效劳助力疼痛领域研究，，年中促销更是免费赠予假损伤比照动物，，接待前来咨询。。

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