【综述】一文周全相识肌营养不良症及多款基因疗法
肌营养不良症（Muscular dystrophy，，，，，MD）是一组遗传性疾。。，，，，可导致患者爆发举行性肌无力和肌损失。。现在已知的MD类型凌驾30多种，，，，，其病因和症状各不相同。。最常见的MD类型泛起在儿童时期，，，，，也有少量MD只影响成年人。。
MD通常是由要害的、合成肌肉所需卵白的基因突变引起的，，，，，患者通常从怙恃那里遗传这些突变，，，，，可是也有少量MD可以重新的基因突变中爆发。。MD难以治愈，，，，，但现有的治疗要领可以减轻症状，，，，，减缓疾病的生长。。本文将先容MD的基本类型以及针对MD开发的多款前沿基因治疗疗法，，，，，为宽大基因治疗从业者分享信息。。
提到肌营养不良症，，，，，或肌肉萎缩症，，，，，我们首先想到的是杜氏肌营养不良（DMD），，，，，但除了DMD，，，，，尚有30多种肌营养不良类型，，，，，可大致分为常见类型的肌营养不良症和有数的先天肌营养不良症，，，，，差别肌营养不良症影响的肌肉区域差别。。
TMD是一种以踝枢纽肌肉无力和消瘦为特征的肌营养不良症，，，，，该疾病可希望到小腿前部胫骨(胫骨)的肌肉，，，，，该类型TMD在芬兰很普遍。。
先天性肌营养不良（Congenital muscular dystrophies (CMDs)）指的是一系列肌营养不良症，，，，，其特征是从出生或生命早期最先就泛起肌肉无力和消瘦(萎缩)。。
CMDs同样是由基因突变引起的，，，，，可能是遗传的，，，，，也可能是再生的。。主要包括：
现在，，，，，针对肌营养不良症的大宗基因疗法正在研发中，，，，，人们试图通过修正基因抵达对肌营养不良症的痊愈。。凭证资源市场的评估，，，，，以研究最为火热的DMD为例，，，，，未来10年的DMD药物年复合增添率（CAGR）抵达31.8%，，，，，有重大的生长空间。。
针对MD的基因疗法主要包括基于AAV的基因治疗、外显子跳跃、RNA滋扰等。。
腺相关病毒(Adeno-associated virus, AAVs)是基因治疗常用的病毒载体之一，，，，，这是一种人工刷新的工具病毒载体，，，，，其作用是将功效基因直接运送到特定组织的细胞中。。现在，，，，，基于AAV载体的基因治疗MD主要包括如下药物：
PF-06939926疗法借助AAV9将细小肌营养不良卵白基因(DMD基因的一个较短但具有功效的副本)递送给肌肉组织，，，，，在其中表达短的Dystrophin卵白，，，，，从而一次性减缓或阻止DMD患者的肌肉退化。。
2016年，，，，，辉瑞收购Bamboo Therapeutics，，，，，从而获得Bamboo旗下针对DMD的基因疗法PF-06939926。。PF-06939926于2017年5月获得美国食物和药物治理局（FDA）和欧洲药品治理局（EMA）的孤儿药认定，，，，，并获得FDA有数儿科疾病认定。。
针对PF-06939926的Ib期临床试验是在美国开展的多中心试验，，，，，用于评估15位患有DMD的男孩对该药物的清静性、耐受性和起源有用性。。现在，，，，，该试验仍在招募年岁在4至12岁的受试患者。。受试者按1*10^14vg/Kg体重（低剂量组）或3*10^14vg/Kg体重（高剂量组）一次性静脉输注PF-06939926，，，，，治疗后随访5年。。该试验的主要目的是评估PF-06939926的清静性和耐受性，，，，，次要目的包括评估肌肉活检中细小肌营养不良卵白的水平和定位。。别的，，，，，评价运动功效的NorthStar Ambulatory Assessment (NSAA)品级量心情形的转变，，，，，以及肌肉脂肪分数（DMD严重水平的标记）的转变亦是该试验的磨练目的。。
PF-06939926有潜力成为第一个进入III期临床试验的DMD基因治疗药物，，，，，并最先使用商业规模的病毒生产。。而现阶段的大规模生产能力将有助于Pfizer在药物被批准上市后迅速让患者沾恩。。
rhLAM -111(重组人laminin-111)是Prothelia开发的一种实验性基因疗法，，，，，现在正在美国、加拿大和欧盟的实验室举行临床前研究，，，，，可用于治疗DMD和先天性1A型肌营养不良症(MDC1A)。。
在MDC1A患者中，，，，，rhLAM -111可以在疾病早期取代层粘连卵白，，，，，逐步消除肌营养不良的症状。。rhLAM -111还能增添α7β1整合素和相关卵白的爆发。。α7β1整合素是另一种结构卵白，，，，，该疗法希望增添这些卵白避免肌营养不良带来的流失。。别的，，，，，rhLAM -111被以为可以刺激肌肉愈合途径。。
研究职员正在开发一种基因疗法，，，，，可以增添肌肉组织中rhLAM -111的产量。。这种疗法将包括一种工具载体病毒，，，，，编码rhLAM -111的基因。。人们希望熏染病毒的细胞最先爆发rhLAM -111，，，，，从而增添α7β1整合素和utrophin的爆发，，，，，并刺激肌肉损伤的修复。。
该要领的第一阶段临床试验预计将于2021年中期最先。。
Solid旗下的SGT-001是一种新型的腺相关病毒(AAV)介导的基因疗法，，，，，旨在解决杜氏肌营养不良症的潜在基因问题。。DMD是由Dystrophin基因突变引起的，，，，，其突变导致Dystrophin卵白缺失或靠近缺失。。
SGT-001是系统给药、治疗DMD的候选基因治疗药物，，，，，认真将外源Microdystrophin基因转达到体内。。该基因编码一种在肌肉中表达的功效性卵白替换物，，，，，并稳固须要的相关卵白，，，，，包括神经元一氧化氮合酶(nNOS)。。Solid临床前试验数据批注，，，，，无论基因突变或疾病阶段怎样，，，，，SGT-001都有可能减缓或阻止Duchenne的希望。。现在，，，，，SGT-001已被授予美国和欧盟的孤儿药物认定。。
高能预警，，，，，下列4个疗法均由Sarepta Therapeutics开发，，，，，其针对种种基因遗传疾病的基因疗法管线多达42条。。
GALGT2 (B4GALNT2)是由Sarepta Therapeutics公司开发的治疗杜氏肌营养不良症(DMD)的实验性基因疗法，，，，，该疗法与美国天下儿童医院相助举行临床试验。。
GALGT2基因疗法借助人工刷新的rAAVrh74腺相关病毒载体将GALGT2基因导入体内，，，，，并在骨骼肌和心肌细胞中表达GALGT2基因。。GALGT2基因则可以上调或增添其他对肌肉功效至关主要的卵白质表达量，，，，，从而逐步修复肌肉功效。。由于GALGT2不可取代有缺陷的DMD基因，，，，，故该疗法被称为替换基因疗法。。该疗法不但有可能纠正由DMD基因突变引起的肌功效异常，，，，，尚有可能纠正其他肌营养不良症，，，，，如肢带型肌营养不良2A （LGMD2A）和1A型先天肌营养不良（MDC1A）。。
现在，，，，，GALGT2基因疗法已经进入临床I/II期、开放标签试验（NCT03333590），，，，，用于评估该疗法的清静性和有用性。。试验中，，，，，6名DMD患者接受低剂量或高剂量的GALGT2基因治疗，，，，，治疗后的24个月内按期对他们举行评估。。该试验效果预计将于2021年11月宣布。。
SRP-9001（微营养不良卵白基因治疗）疗法是治疗DMD的候选基因，，，，，该疗法由天下儿童医院的科学家研制开发，，，，，并授权给Sarepta Therapeutics公司，，，，，完成SRP-9001的临床推进。。
SRP-9001疗法被开发在患者体内表达小版本的、携带特定的功效区域的肌营养不良卵白Microdystrophin。。微营养不良卵白的事情原理与正常的营养不良卵白相似，，，，，只是尺寸更小。。该疗法同样选取rAAVrh74腺相关病毒载体作为基因递送工具，，，，，同时接纳肌肉特异性启动子MHCK7，，，，，增强心脏和骨骼肌中的基因表达。。
现在，，，，，SRP-9001的II期临床试验（NCT03769116）招募40名年岁在4到7岁之间的DMD患者，，，，，以评估注射SRP-9001的清静性和有用性。。试验将接纳随机、双盲和慰藉剂比照。。研究效果预计将于2022年10月宣布。。
SRP-9003（原MYO-101和scAAVrh74.MHCK7.hSGCB）是治疗肢体束带型肌营养不良(LGMD) 2E型的候选基因治疗疗法。。
2E型LGMD（LGMD2E）是一种由SGCB基因突变引起的肌营养不良症，，，，，SGCB基因的作用是天生β-sarcoglycan卵白，，，，，β-sarcoglycan是一种更大的卵白质sarcoglycan protein complex的一部分，，，，，这种卵白质对肌肉组织的康健至关主要，，，，，因而LGMD患者的肌组织缺乏β-sarcoglycan。。SRP-9003借助scAAVrh74和MHCK7启动子，，，，，向骨骼、心脏和横膈膜肌肉转达人类SGCB基因的功效性副本，，，，，来恢复肌肉组织中的β-sarcoglycan水平。。
SRP-9003于2018年4月获得美国食物和药物治理局(FDA)的孤儿药指定。。SRP-9003开发项目也被FDA授予有数小儿疾病的称呼，，，，，这使得该疗法有资格获得优先审查，，，，，可能会加速批准。。
SRP-9004 (MYO-102)是Sarepta Therapeutics公司开发的一种实验性基因疗法，，，，，用于治疗肢体束带型肌营养不良症2D (LGMD2D)，，，，，这是肢体束带型肌营养不良症的一种亚型，，，，，常在儿童早期被诊断。。
LGMD2D是由SGCA基因突变引起的，，，，，SGCA基因用于编码α-sarcoglycan卵白（sarcoglycan卵白的一个亚基），，，，，sarcoglycan通常位于肌细胞周围的细胞膜上，，，，，通过连系和稳固肌营养不良卵白复合物来资助维持肌肉组织的结构。。
SRP-9004由AAV携带正常的SGCA基因副本，，，，，在细胞内爆发α-sarcoglycan卵白，，，，，从而允许sarcoglycan正常组装并与肌营养不良卵白复合物相互作用，，，，，纠正患者SGCA基因突变引起的问题。。SRP-9004于2019年1月被美国食物和药物治理局(FDA)指定为孤儿药。。
除了上述4款针对MD的药物，，，，，Sarepta Therapeutics更多的基因治疗研发管线还包括：
外显子是基因表达的要害部分，，，，，编码表达卵白的基因序列。。外显子跳跃（Exon skipping）则是借助反义寡核苷酸(AO)，，，，，对基因缺失或外显子突变部分的“修补”。。通过外显子跳跃，，，，，细胞会爆发一种截短的但具有功效的卵白，，，，，以缓解肌营养不良症表征。。
由于DMD和BMD均是在DMD基因的几个位置上缺失外显子，，，，，因而外显子跳跃现在针对该两种疾病开展试验。。
Exondys 51 (eteplirsen)是FDA批准的一种治疗要领，，，，，来自Sarepta，，，，，该疗法在DMD患者中跳过exon51，，，，，缓解DMD症状。。
其他正在研究的外显子跳跃的疗法的包括同样来自Sarepta的跳过外显子53的Golodirsen (SRP-4053)，，，，，跳过外显子45的SRP-4045‘以及连系到突变位点以便准确读取基因的DS-5141（来自Daiichi Sankyo）等。。
来自PTC Therapeutics的立异疗法Translarna正在对DMD和BMD患者开展临床研究，，，，，以逆转无意义突变带来的患者体内肌营养不良卵白表达下降的征象。。Translarna在欧洲、以色列和韩国的大部分地区被批准用于治疗无意义突变的DMD，，，，，但在美国未获批准。。
庆大霉素是一种抗生素，，，，，用于治疗细菌熏染，，，，，然而近期一项研究发明庆大霉素在提高肌营养不良卵白水平和降低血清肌酸激酶水平方面是有用的。。
RNA滋扰(RNAi)是抑制或阻断信使RNA (mRNA)功效的历程。。信使RNA包括了来自基因的遗传信息，，，，，用于合成卵白质。。
来自Benitec Biopharma的候选药物BB-301是一种实验性的RNAi疗法，，，，，现在正在研究用于治疗眼咽部肌营养不良症(OPMD)。。BB-301使用RNAi阻止突变的PABPN1基因通过mRNA爆发异常的PABPN1卵白。。同时，，，，，它将一个康健的PABPN1基因拷贝导入细胞，，，，，做到替换型基因疗法。。
除了本文先容的基因疗法，，，，，尚有大宗的针对MD的基因疗法处于研发的差别阶段，，，，，大宗制药公司与研究机构开展的基因治疗疗法开发相助也为该领域的突破带来资助，，，，，如Santhera，，，，，未来，，，，，Obio GeneTherapy将一连关注种种疾病领域的基因治疗疗法开发，，，，，也希望基因治疗能够早日落地，，，，，真正造福人类。。
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