【Nature Neuroscience】“快乐分子”多巴胺帮你规避危险信号
随着科普运动的开展，，，，，“多巴胺”这个名词早已不是各人闻所未闻的生僻词汇。。。 。。。多巴胺是一种神经传导物质，，，，，与人的情绪、感受亲近相关。。。 。。。它转达兴奋和开心的信息，，，，，因此多巴胺与种种成瘾行为均有关联。。。 。。。
在脑中，，，，，多巴胺由中脑多巴胺能神经元渗透，，，，，这些神经元主要漫衍于腹侧被盖区和黑质。。。 。。。大宗研究批注大都多巴胺能神经元被夸奖性刺激激活，，，，，也被厌恶性刺激抑制[1]。。。 。。。
然而，，，，，一些多巴胺神经元可被非夸奖性刺激激活，，，，，如黑质致密区中的部分多巴胺神经元可同时被兴奋性、厌恶性刺激激活[2]，，，，，那么这些多巴胺能神经元的功效是怎样呢？？？？
最近，，，，，大宗研究借助神经元示踪、光纤钙成像手艺，，，，，发明纹状体的差别亚区吸收差别的多巴胺信号：投射到腹侧纹状体（VS）的多巴胺能神经元被夸奖刺激激活，，，，，而投射到尾端纹状体（TS）的多巴胺能神经元被中性、厌恶性刺激激活[3]，，，，，研究这些神经元的心理功效关于明确多巴胺能神经元至关主要。。。 。。。
投射到纹状体各个亚区的多巴胺神经元[3]
2018年9月3日，，，，，《Nature Neuroscience》杂志在线刊登了哈佛大学N. Uchida研究组的最新主要事情，，，，，他们发明投射到尾端纹状体（TS）的多巴胺能神经元加入并调控外界厌恶性刺激的逃避行为，，，，，且与夸奖性行为无关。。。 。。。本篇文章首次解读了投射到TS多巴胺能神经元的功效机制，，，，，极大提高了人们对该领域的认知。。。 。。。
M. Watabe-Uchida教授（左一）、N. Uchida教授（右一）
1.多巴胺能神经元到TS的投射编码外界刺激强度
为研究多巴胺能神经元差别下游在差别行为中的神经活性转变，，，，，作者使用光纤钙成像要领，，，，，在DAT-Cre小鼠的腹侧被盖区（VTA）与黑质（SN）中注射AAV-DIO-GCaMP，，，，，并在VS或TS亚区埋植光纤。。。 。。。
实验效果发明，，，，，VS亚区的投射被水滴（夸奖性刺激）显著激活，，，，，而对声音刺激反应很。。。 。。；；；； ；；相反，，，，，TS亚区的投射被声音刺激显著激活，，，，，而对奖励性的水滴无反应（图1a-b）。。。 。。。由于声音刺激一定水平上是一种厌恶刺激，，，，，于是作者接下来实验多种厌恶性刺激，，，，，发明TS的投射对苦味饮水或预期水滴撤回无反应，，，，，而是被视、听、嗅、触等强烈外部刺激激活；；；； ；；与此差别，，，，，VS的投射被每种厌恶性刺激抑制（图1e）。。。 。。。
这些效果提醒，，，，，TS的多巴胺投射不加入喜恶刺激，，，，，而是加入外界感受刺激的反应。。。 。。。
图1 多巴胺能神经元到TS的投射编码外界刺激强度而非效价估量
接下来，，，，，作者对发出投射的多巴胺能神经元胞体睁开研究。。。 。。。作者使用狂犬病毒逆行示踪要领，，，，，发明投射到TS的多巴胺能神经元集中于黑质侧部，，，，，并且这些神经元不投射到其它脑区（图2）。。。 。。。然后作者重复上文光纤钙成像要领，，，，，在SNL纪录投射到TS的多巴胺能神经元胞体，，，，，发明与TS投射的征象相似，，，，，SNL被声音激活而对夸奖性水滴无反应（图1c-d）。。。 。。。
综上，，，，，SNL-TS多巴胺能神经元环路不加入夸奖或厌恶的效价估量，，，，，而是加入外界刺激强度的编码。。。 。。。
图2 投射到TS的多巴胺能神经元位于SNL且不投射到其它脑区
2.激活多巴胺能神经元到TS的投射诱发逃避行为
科学界普遍以为，，，，，多巴胺能神经元的激活是一种正反响增强。。。 。。；；；； ；；痪浠八担，，，多巴胺的释放增添了机体做出提高多巴胺释放水平的行为或决议[4, 5]。。。 。。。然而前文的效果批注投射到TS的多巴胺能神经元很可能有其他功效，，，，，作者就此睁开研究。。。 。。。
他们在DAT-Cre小鼠的中脑注射AAV-DIO-ChR2，，，，，在VS或TS埋植光纤（图3a）。。。 。。。他们建设一种行为学范式，，，，，小鼠在吸收信号后会在两侧选择水源，，，，，其中一侧正常提供，，，，，另一侧在供水的同时附带条件，，，，，如加量供水、吹气、掺苦味剂等等（图3b）。。。 。。。与正常供水侧相比，，，，，小鼠倾向于加量供水一侧，，，，，而避开吹气、苦水一侧（图3c）。。。 。。。当附加条件为LED蓝光激活时，，，，，作者发明小鼠倾向于光激活VS投射一侧，，，，，而避开光激活TS投射一侧（图3d），，，，，批注多巴胺能神经元到TS的投射调控逃避行为，，，，，而非正反响增强。。。 。。。
图3 激活多巴胺能神经元到TS的投射诱发逃避行为
3.损毁多巴胺能神经元到TS的投射镌汰威胁性刺激逃避行为
接下来，，，，，作者研究损毁TS投射对小鼠带来的影响。。。 。。。他们在TS埋管注着迷经毒素6-羟基多巴胺（6-OHDA），，，，，从而杀死SNL的多巴胺能神经元胞体（图4a）。。。 。。。作者继续使用上文行为学范式（图4b），，，，，发明杀死投射到TS的多巴胺神经元后，，，，，小鼠仍然逃避苦水与少量供水一侧，，，，，可是不再逃避吹气一侧（图4c-d）。。。 。。。然后，，，，，他们在TS注射多巴胺1型受体拮抗剂，，，，，重复了上述征象（图4e-f）。。。 。。。这些效果批注多巴胺能神经元到TS的投射在逃避威胁性刺激行为历程中具有须要性，，，，，并且此功效通过多巴胺1型受体调控。。。 。。。
图4 损毁多巴胺能神经元到TS的投射镌汰威胁性刺激逃避行为
4.损毁多巴胺能神经元到TS的投射不影响首次逃避行为
在上文行为中，，，，，作者还发明了一个意外的征象。。。 。。。在供水侧附加吹气初始阶段，，，，，杀死TS投射的小鼠与比照组小鼠均会爆发逃避行为。。。 。。。然而随着实验次数的提升，，，，，比照组小鼠维持着逃避征象，，，，，但杀死TS投射的小鼠不再逃避这一侧（图5a-c）。。。 。。。光纤钙成像效果显示，，，，，面临吹气刺激，，，，，无论第一次照旧后续实验，，，，，多巴胺能神经元到TS的投射均被激活（图5d-f）。。。 。。。
上述效果批注，，，，，保存神经系统认真调控首次面临外界威胁性刺激的反应[6]，，，，，而投射到TS的多巴胺系统认真逃避行为的维持。。。 。。。
图5 损毁多巴胺能神经元到TS的投射不影响首次逃避行为
5.多巴胺能神经元到TS的投射强化牢靠小鼠对新事物的逃避行为
上文效果显示多巴胺能神经元到TS的投射加入并调控威胁性刺激的逃避行为，，，，，然而吹气、声音等刺激不但仅是威胁性刺激，，，，，也属于新颖事物领域。。。 。。。在新颖事物探索这一方面，，，，，作者睁开如下研究。。。 。。。
他们首先建设了新颖事物探索行为学范式，，，，，发明小鼠发明新物体时，，，，，会先去靠近它，，，，，然后迅速退却，，，，，云云重复；；；； ；；而熟悉的物体不会诱发此种征象（图6a）。。。 。。。TS亚区的光纤钙成像效果显示，，，，，在小鼠刚刚作出退却行为时，，，，，多巴胺能神经元TS投射被激活，，，，，而在接触、探索时无反应；；；； ；；同样地，，，，，熟悉的物体不会诱发此征象（图6b-c）。。。 。。。
图6 多巴胺能神经元到TS的投射在小鼠退却时而非探索新颖事物时被激活
最后，，，，，为研究多巴胺能神经元到TS投射在新颖事物探索方面的调控，，，，，他们通过6-OHDA杀死或通过ChR2光激活TS投射，，，，，发明杀死多巴胺系统TS投射不影响新颖事物首次探索的逃避，，，，，而显著镌汰后续实验的逃避行为（图7a-b）；；；； ；；与之相反，，，，，光激活多巴胺系统TS投射增添小鼠对新颖事物的逃避行为（图7c）。。。 。。。
综上，，，，，多巴胺能神经元到TS的投射加入并调控对新颖事物逃避行为的强化历程，，，，，对此功效具有充要性。。。 。。。
图7 损毁多巴胺能神经元到TS的投射镌汰新事物逃避行为，，，，，激活此环路增添逃避行为
多巴胺是一种神经传导物质，，，，，与人的多种情绪、感受息息相关。。。 。。。投射到腹侧纹状体（VS）的多巴胺能神经元被夸奖刺激激活，，，，，指引我们寻找快乐。。。 。。。而关于投射到尾端纹状体（TS）的多巴胺能神经元的功效，，，，，我们尚未可知。。。 。。。本篇文章连系光遗传、神经示踪、行为学等要领，，，，，首次发明多巴胺能神经元到TS的投射加入威胁性刺激的逃避行为，，，，，而与夸奖性刺激无关。。。 。。。激活此投射诱发逃避行为，，，，，而损毁这一投射镌汰逃避行为。。。 。。。这项研究极大提高了我们在多巴胺系统功效领域的认知，，，，，展现了多巴胺系统的两条并行环路（图8），，，，，让我们相识到多巴胺系统不但是照亮宝藏的灯塔，，，，，更是规避危险的警钟！
图8 多巴胺系统的两条并行环路
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参考文献
1.Matsumoto, H., et al., Midbrain dopamine neurons signal aversion in a reward-context-dependent manner. Elife, 2016. 5.
2.Matsumoto, M. and O. Hikosaka, Two types of dopamine neuron distinctly convey positive and negative motivational signals. Nature, 2009. 459(7248): p. 837-U4.
3.Menegas, W., et al., Opposite initialization to novel cues in dopamine signaling in ventral and posterior striatum in mice. Elife, 2017. 6.
4.Schultz, W., P. Dayan, and P.R. Montague, A neural substrate of prediction and reward. Science, 1997. 275(5306): p. 1593-9.
5.Bayer, H.M. and P.W. Glimcher, Midbrain dopamine neurons encode a quantitative reward prediction error signal. Neuron, 2005. 47(1): p. 129-41.
6.LeDoux, J. and N.D. Daw, Surviving threats: neural circuit and computational implications of a new taxonomy of defensive behaviour. Nat Rev Neurosci, 2018. 19(5): p. 269-282.
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